Coupable surprenante trouvé dans défaut de recyclage des cellules: Protein finit au mauvais endroit

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Pour rester en bonne santé, les cellules de l'organisme doivent bien gérer leurs centres de recyclage des déchets. Problèmes avec ces compartiments, appelés lysosomes, conduisent à un certain nombre de conditions débilitantes et parfois mortelles.

Reporting dans les Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), des chercheurs de l'Ecole de Médecine de l'Université Washington de St. Louis ont identifié une cause inhabituelle de la maladie de surcharge lysosomale appelée mucolipidose III, au moins dans un sous-ensemble de patients. Cette maladie rare provoque des anomalies squelettiques et cardiaques et peut entraîner une durée de vie raccourcie. Mais contrairement à la plupart des maladies génétiques qui impliquent des protéines dysfonctionnelles ou manquants, le coupable est une protéine normale qui finit dans le mauvais endroit.

"Il ya beaucoup d'intérêt et d'étude sur la façon dont les cellules distribuent protéines pour les bonnes parties de la cellule", a déclaré l'auteur principal Stuart A. Kornfeld, MD, PhD, David C. et Betty Farrell professeur de médecine. «Notre étude a identifié l'un des rares exemples d'une maladie génétique causée par le mauvais placement d'une protéine. Les fonctions des protéines très bien. Ça ne reste pas au bon endroit ".

Le bon endroit, dans ce cas, est l'appareil de Golgi, le centre de conditionnement de la protéine de la cellule. La protéine en question - phosphotransférase - réside normalement dans l'appareil de Golgi, où son travail est d'apposer des étiquettes d'adresses pour les protéines liées pour le lysosome. Il ya 60 de ces protéines lysosomales, et tous doivent être correctement étiquetés se ils sont de se retrouver dans un lysosome, où ils recycler les déchets.

Kornfeld et ses collègues, y compris le premier auteur Eline van Meel, Ph.D., associé de recherche postdoctorale, ont montré que la protéine responsable de l'ajout l'étiquette d'adresse phosphotransférase commence dans l'appareil de Golgi comme il se doit, mais semble manquer le signal de l'y maintenir.

"Dans des circonstances normales, le phosphotransférase se déplace à travers l'appareil de Golgi, mais il est repris et renvoyé", a déclaré Kornfeld. «Notre étude montre que le mutant phosphotransférase monte mais ne est pas repris. Ironiquement, la phosphotransférase qui échappe à l'appareil de Golgi finit dans les lysosomes, où elle est dégradée. "

Parce phosphotransférase erre peu à peu de l'appareil de Golgi, un niveau d'enzymes lysosomales bas finissent par être correctement pris en compte, mais peut-être 20 pour cent de la quantité normale.

"Dans de nombreux troubles de surcharge lysosomale, tels que Tay-Sachs ou la maladie de Gaucher, un seul des 60 enzymes est absent de le lysosome," dit Kornfeld. "Mais la mauvaise localisation des phosphotransferase provoque la mauvaise orientation de tous les 60 enzymes lysosomales."

Alors que la phosphotransférase errant finit par être dégradée dans le lysosome, les protéines lysosomales mal acheminées résultant finissent dans le sang. En conséquence, les enfants atteints de ce trouble ont des protéines lysosomales dans le sang à des niveaux de 10 à 20 fois plus élevé que la normale. Mais parce que certains obtiennent vers le lysosome à un niveau bas, les gens avec mucolipidose III ne ont pas la forme la plus grave de la maladie.

"Patients de type III vivent à l'âge adulte, mais ils sont très affaiblies», a déclaré Kornfeld. "Ils ont des problèmes articulaires et cardiaques et ont du mal à marcher. Dans la forme la plus grave, de type II, il ya une activité zéro de phosphotransférase. Aucun des 60 enzymes sont correctement étiquetés, donc les lysosomes de ces patients sont vides. Enfants de type II meurent généralement à l'âge 10. "

Ayant phosphotransférase capricieux impliqués dans ce trouble de surcharge lysosomale, Kornfeld et ses collègues étudient ce qui va mal qui lui permet d'échapper à l'appareil de Golgi.

"Nous pensons qu'il doit y avoir une certaine protéine dans la cellule qui reconnaît phosphotransférase quand il arrive à la fin de l'appareil de Golgi, se lie et la reprend," dit Kornfeld. "Maintenant, nous essayons de comprendre comment cela fonctionne."