De nouvelles informations importantes sur le risque génétique de la mort cardiaque subite

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Deux études internationales, menées par les enquêteurs affiliés à Massachusetts General Hospital (MGH) et le Broad Institute du MIT et de Harvard, ont découvert de nouvelles informations sur les gènes qui peuvent augmenter le risque d'arythmies cardiaques graves. Les études ont récemment reçu back-to-back publication anticipée en ligne dans Nature Genetics et Nature Methods.

Le rapport identifie plusieurs Nature Genetics régions nouvelles de gènes associés à des variations de l'intervalle QT - une étape dans le cycle électrique du cœur qui, si elle se prolonge, augmente le risque d'arythmie induite par la drogue et la mort cardiaque subite. Une découverte surprenante de ce document est la mesure dans laquelle les gènes impliqués dans la signalisation du calcium influence l'intervalle QT, le temps de l'activation électrique des cellules cardiaques, qui stimule la contraction, à la fin de relaxation électrique.

"Nous avons connu que la signalisation de calcium est essentiel dans la régulation de la contraction des cellules musculaires qui génère le battement de coeur», dit Christopher Newton-Cheh, MD, MPH, du Centre MGH pour la recherche génétique humaine et centre de recherche cardiovasculaire, correspondant et co- auteur principal du rapport Nature Genetics. "Mais trouver que le calcium est également impliqué dans la réinitialisation du coeur après chaque battement était une surprise totale et représente une nouvelle voie à suivre dans les causes d'arythmies."

Le document Nature Methods décrit une nouvelle approche pour analyser et cartographier les réseaux de protéines qui stimulent la repolarisation cardiaque - le processus biologique dérangé dans arythmies. En intégrant ce réseau avec les résultats du papier Nature Genetics, les chercheurs ont réussi à identifier des gènes spécifiques impliqués dans la biologie de la repolarisation cardiaque, ce qui aurait été difficile à réaliser à partir des seuls la génétique. Cette approche a également permis d'identifier trois variantes génétiques impliquées dans arythmies qui avait été manquées dans les études antérieures.

"Comme les gens, les gènes aiment travailler en groupe, et nous avons utilisé les nouvelles technologies de la génomique et de la protéomique pour dériver le groupe de travail de gènes impliqués dans les processus qui coordonnent les battements du cœur et, quand dysfonctionnement, peut provoquer des arythmies ou de mort cardiaque subite », explique Kasper Lage, Ph.D., du Département de chirurgie et MGH l'Analytique et translationnelle Unité de Génétique, co-auteur principal du papier Nature Methods. "Signalisation de potassium est connue pour être impliquée dans la repolarisation cardiaque, mais notre analyse de réseau a également souligné à une pompe à calcium et deux protéines régulant cette pompe comme des coupables. Constatant que la signalisation du calcium joue également un rôle dans la repolarisation était une découverte inattendue et intrigant."

Le document Nature Genetics décrit une méta-analyse des études d'association pangénomique (GWAS) impliquant plus de 100 000 personnes qui ont identifié des variantes de 35 emplacements de gènes communs - 22 pour la première fois - associées à des altérations de l'intervalle QT. Identifier un rôle jusqu'alors inconnue pour la signalisation de calcium dans l'intervalle QT constitue, selon Newton-Cheh, "un saut quantique dans notre capacité à étudier l'une des principales causes de décès chez les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque - qui est bien connu pour impliquer calcium anomalies - et une cause importante d'arythmies mortelles qui se produisent comme un effet secondaire de plusieurs médicaments ".

L'équipe derrière le papier Nature Methods utilisé la protéomique quantitative d'interaction, qui détermine non seulement si deux protéines interagissent, mais l'étendue de leur interaction, à la carte dans les cœurs de souris réseaux de protéines codées par les gènes de la repolarisation connus et confirmés ces conclusions dans les œufs de grenouilles et chez le poisson zèbre . Intégrer ces résultats avec l'analyse GWAS révélé que 12 gènes dans des endroits identifiés par les protéines étude Nature Genetics codées dans le réseau décrit dans le document Nature Methods, fournissant un lien fort entre les gènes bien établies pour provoquer rares syndromes et les gènes de mort subite associés à la variation de l'intervalle QT commune dans la population générale.

«Ces études sont plus que la somme de leurs parties, parce que leur intégration des réseaux protéomiques avec les résultats génomiques catalyse l'interprétation des résultats génétiques à révéler nouvelle biologie pertinente pour des arythmies dangereuses», dit Lage. "Nous fournissons également une méthodologie générale pour interpréter les données génétique en utilisant la protéomique réseaux spécifiques de tissus. Surtout, notre analyse montre également que nous sommes en mesure d'utiliser des algorithmes de calcul tels que celui développé par Elizabeth Rossin, un co-auteur principal de notre article, à interpréter fonctionnellement grandes études d'association génétique.

«Le monde entier de la génétique communautés utilisent maintenant les outils de Elizabeth," at-il ajouté, "et notre étude suit rigoureusement et confirme leurs prédictions. Ce est un résultat important parce que la révolution en cours dans les méthodes de séquençage de génomes et de cartographier la variation génétique a produit des quantités massives de données génétiques, et nous avons besoin des moyens de calcul évolutives pour interpréter ces ensembles de données pour guider aperçu biologique et intervention thérapeutique. Notre étude prouve que les prédictions faites par nos outils informatiques, soutenant ainsi leur capacité à fournir un aperçu des réseaux moléculaires perturbés par la génétique dans de nombreux complexe commun troubles ».