Endurance du VIH-combats enzyme compris

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Biochimistes Johns Hopkins ont découvert ce qui est nécessaire pour activer et soutenir l'activité du virus de lutte contre une enzyme présente dans les cellules T CD4 +, des cellules immunitaires humaines infectées par le VIH. Cette découverte pourrait lancer une stratégie plus efficace pour prévenir la propagation du VIH dans le corps avec des médicaments ciblant cette enzyme, disent-ils. Un résumé de leurs travaux ont été publiés en ligne le 21 Avril dans les Actes de journal de la National Academy of Sciences.

Endurance du VIH-combats enzyme compris

Quatre sous-unités identiques représentent l'enzyme SAMHD1 antiviral. Chaque sous-unité doit lier une molécule de GTP sur son site de A1 et un nucléotide A, T, C ou G sur son site de A2 avant que l'enzyme peut décomposer nucléotides supplémentaires A, T, C et G sur ses sites de S.

Crédit: Stivers Lab, Johns Hopkins Medicine

"Médicaments antirétroviraux actuels ciblent les protéines du VIH», dit James Stivers, Ph.D., professeur de pharmacologie et des sciences moléculaires à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins, "mais ces protéines sont des cibles mobiles, car ils sont souvent modifiées par des mutations. SAMHD1 , une protéine humaine, joue un rôle majeur dans la dévastation de VIH du système immunitaire et est rarement muté, donc nous espérons que ce sera une meilleure cible pour les thérapies. "

Les études ont été inspirés, Stivers dit, par le fait que, lorsqu'un virus VIH infecte une nouvelle cellule T CD4 +, il injecte son information génétique dans la cellule sous forme de deux brins d'ARN, le cousin moléculaire de l'ADN. Pour détourner la cellule, l'ARN viral doit être converti en un brin d'ADN, qui peut alors se insérer dans le génome de la cellule hôte. Là, les gènes viraux seront allumés et la cellule seront inconsciemment commencer à faire des protéines virales.

Rien de tout cela peut arriver, cependant, si les blocs de construction de nucléotides d'ADN ont été appauvri de la cellule. (Nucléotides se déclinent en quatre variétés:. Les A, T, de C de et G de du code génétique) Stivers savait que appauvrissant nucléotides en les décomposant en morceaux qui laissent rapidement la cellule est précisément le travail de SAMHD1, une protéine récemment découverte chez l'homme mais la pensée d'avoir d'abord évolué dans des bactéries comme moyen de défense contre les virus. Depuis nucléotides sont nécessaires pour construire des copies de l'ADN d'une cellule avant de pouvoir diviser, l'activité de SAMHD1 est soigneusement réglementé de sorte qu'il ne est active que lorsque la cellule est au repos et ne pas diviser.

Plus récemment, les scientifiques ont réalisé que l'activité de SAMHD1 est une épée à double tranchant. Son épuisement des nucléotides laisse VIH capable de faire juste quelques morceaux incomplets d'ADN qui causent beaucoup de tort à leur hôte en stimulant une réponse inflammatoire, causant des cellules T CD4 + à proximité de se suicider. Comme l'un des piliers du système immunitaire, en chute libre du nombre de cellules CD4 + T laisser les personnes séropositives presque sans défense contre les virus et les bactéries qui tentent d'envahir, conduisant les chercheurs à penser que les patients pourraient être mieux sans SAMHD1. Cette conviction est renforcée par le fait que une certaine version du VIH apporte son propre inhibiteur de SAMHD1 dans la cellule, et les patients infectés par cette version tarif beaucoup mieux.

Dans une tentative de comprendre SAMHD1 meilleure et peut-être apprendre à le bloquer, l'équipe de Stivers utilisé des tests biochimiques pour apprendre ce qui est nécessaire pour l'allumer et de continuer à fonctionner. Il était déjà connu que SAMHD1 actif est constitué de quatre unités identiques qui fonctionnent ensemble comme un tout. Chaque unité contribue trois poches de liaison: l'un pour les lignes A, T, C ou G nucléotidique qui obtient décomposé et pour deux molécules d'activateur, un autre A, T, C ou G et une molécule nucléotidique de la guanine triphosphate (GTP).

L'équipe a constaté que la liaison de GTP à des unités individuelles favorise leur rapprochement par paires. Lorsque deux nucléotides se lient à une paire d'unités, la paire est alors en mesure de se connecter avec une autre paire pour former le en quatre parties enzyme active. Cela signifie, dit Stivers, que les nucléotides sont non seulement sollicités par l'enzyme, mais sont également nécessaires pour qu'il vienne ensemble.

D'autres tests ont révélé que ce double rôle permet nucléotides à l'activité de peaufiner SAMHD1. Alors que la plupart des enzymes restent actifs aussi longtemps que leurs activateurs sont liés, le groupe Stivers de constaté que SAMHD1 reste actif pendant environ une demi-journée après ses activateurs ont tombé, permettant l'enzyme pour obtenir nucléotides cellulaires à des niveaux très bas qui font qu'il est presque impossible pour le VIH d'infecter les cellules.

«La persistance de activé SAMHD1 longtemps après activateurs essentiels ont tombé lui permet de continuer à briser nucléotides, même après leurs niveaux sont trop bas pour activer l'enzyme», dit Stivers. «Voilà comment SAMHD1 peut obtenir les niveaux de nucléotides si faible que les virus sont contrecarrés."

Les chercheurs disent que tout en inhibant SAMHD1 laisserait patients sans un outil de lutte contre les virus, il peut empêcher la mort des cellules immunitaires nécessaires pour lutter contre le VIH. "Maintenant que nous comprenons comment l'activation de SAMHD1 fonctionne, nous avons développé une petite molécule qui inhibe son ensemble de sous-unité. Ce est un point de départ pour de plus amples belle conception d'un inhibiteur», dit Stivers.