Epigenomics analyse révèle surprenants nouveaux indices sur la résistance à l'insuline

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En étudiant la structure cellulaire et la fonction de l'insuline, une équipe de recherche dirigée par des chercheurs de Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) a découvert étapes inconnus auparavant dans le développement de la résistance à l'insuline, une caractéristique du diabète de type 2. Rapporté dans le numéro de Janvier 2015 Nature Cell Biology, leurs surprenants nouveaux résultats permettent d'identifier deux facteurs de transcription - le récepteur de glucocorticoïde (GR) et le récepteur de la vitamine D (VDR) - qui jouent un rôle clé dans la résistance à l'insuline, en fournissant une partie de la première preuve que des changements dans le noyau cellulaire et sous-tendent la condition offrant une nouvelle voie prometteuse pour le développement de traitements médicamenteux pour le diabète de type 2.

"Nous voulions comprendre ce qui était initialement arrive à entraîner le corps à devenir insensible et arrêter" écoute "à l'insuline», explique l'auteur principal Evan Rosen, MD, PhD, de la Division d'endocrinologie, diabète et métabolisme au BIDMC et professeur de médecine à l'école de médecine de Harvard. "Résistance à l'insuline a été intensivement étudiée pendant des décennies, mais la plupart des travaux ont porté sur les événements rapides qui se produisent dans les cellules immédiatement après l'hormone est produite. Grâce à la cartographie épigénomique, nous avons maintenant identifié événements qui prennent plus de temps à développer et qui impliquent des voies biologiques insoupçonnées . Peut-être plus important encore, nous avons constaté que ces voies fonctionnent complètement dans le noyau de la cellule en régulant l'expression de gènes cibles clés, un processus qui a été ressenti par beaucoup être rien à voir avec le développement de cette affection très répandue. "

Enquêtes précédentes de résistance à l'insuline ont porté presque exclusivement sur les protéines et les fonctions cellulaires à ou près de la surface des cellules, où l'insuline se lie. Toutefois, les données épidémiologiques et moléculaires ont suggéré que les événements menant à la résistance à l'insuline pourraient également avoir lieu dans le noyau, où le modèle d'ADN est stocké.

Un tel élément de preuve vient d'une observation entourant programmation fœtale, dit Rosen. "Centres de programmation fœtale sur l'exposition d'une personne in utero," explique t-il. "Ainsi, par exemple, si le fœtus a reçu trop ou trop peu de nutriments de la mère peuvent conduire à une personne de devenir obèse ou diabétique à l'âge adulte, ce qui à son tour peut être passé le long de la prochaine génération. Il ya beaucoup de preuve que la résistance à l'insuline peut être transmise de cette façon et ce type d'événement intergénérationnel développe presque certainement dans le noyau ".

Épigénomiques modifications concernent les changements dans la structure de l'ADN qui sont distincts des mutations et peut être transmise d'une cellule à que les cellules se divisent, et transmis d'une génération à l'autre. En cartographiant ces modifications, les scientifiques sont en mesure d'obtenir des renseignements importants sur la fonction nucléaire de la cellule.

Pour mieux comprendre comment l'épigénome est modifiée dans les états de résistance à l'insuline, l'équipe de recherche traité les cellules graisseuses avec l'un des deux produits chimiques, le stéroïde dexaméthasone ou la cytokine facteur de nécrose tumorale alpha (TNF). "De par leur nature, ces agents seraient prévus pour provoquer des effets presque opposées dans les cellules, et pourtant nous savons que les deux entraîner une résistance à l'insuline», dit Rosen. "Cela nous a fourni une occasion unique de voir comment chaque agent a été affecte l'épigénome des cellules. Puis en mettant l'accent sur les changements qui ont été partagées par les deux traitements, nous pourrions discerner quels événements épigénomique pourrait être au cœur de la résistance à l'insuline." Parce que les types de changements épigénomiques étant analysés se produisent à des endroits où les facteurs de transcription se lient, l'équipe a été en mesure l'utilisation de leurs données à déduire de laquelle la transcription facteurs pourraient être impliqués dans le développement de la résistance à l'insuline.

"Le récepteur des glucocorticoïdes [GR] et le récepteur de la vitamine D [VDR] correspondent au projet de loi," dit Rosen. Une série d'expériences subséquente a confirmé que les récepteurs GR et VDR ont en effet coopérer et travailler ensemble pour provoquer une résistance à l'insuline.

"Nos résultats ne étaient pas prévus pour plusieurs raisons», dit Rosen. "Tout d'abord, le TNF est un inducteur puissant de l'inflammation, tandis que le GR protège contre l'inflammation. Affichage que le TNF exerce au moins certaines de ses actions par l'intermédiaire du GR est un peu hérétique. En outre, les niveaux de vitamine D supérieur ont été mis en corrélation avec une meilleure sensibilité à l'insuline, de sorte que il est surprenant de voir le VDR associée à la résistance à l'insuline. Ces résultats remettent en question certaines des hypothèses de base qui entourent la relation entre la vitamine D et la santé métabolique. Plus important encore, ces données nous disent que nous avons un très grand nombre encore apprendre davantage sur le mécanismes de base par lesquels le diabète est déclenché, et ils révèlent de nouvelles façons dont nous pouvons aborder la thérapie médicamenteuse pour cette maladie. "