Inhibiteur moléculaire brise cycle qui conduit à la maladie d'Alzheimer

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Un chaperon moléculaire a été trouvé pour inhiber une étape clé dans le développement de la maladie d'Alzheimer et de briser la réaction en chaîne toxique qui entraîne la mort des cellules du cerveau, une nouvelle étude montre. La recherche fournit une base efficace pour la recherche de molécules candidates qui pourraient être utilisés pour traiter la maladie.

Inhibiteur moléculaire brise cycle qui conduit à la maladie d'Alzheimer

Image en microscopie électronique à transmission montrant un chaperon moléculaire (les points noirs) se liant à la bêta-amyloïde filiforme (A? 42).

Crédit: S. Cohen

Il ne peut pas réellement être trop difficile de trouver d'autres molécules qui font cela, ce est juste qu'il n'a pas été clair ce qu'il faut chercher jusqu'à récemment. Une bonne tactique est maintenant pour rechercher d'autres molécules qui ont ce même effet très ciblé et pour voir si ceux-ci peuvent être utilisés comme point de départ pour l'élaboration d'une future thérapie.

Une molécule qui peut bloquer la progression de la maladie d'Alzheimer à un stade crucial de son développement a été identifié par des chercheurs dans une nouvelle étude, soulevant la possibilité que plusieurs de ces molécules peuvent maintenant être trouvés.

Le rapport montre qu'un chaperon moléculaire, un type de molécule qui se produit naturellement chez l'homme, peut jouer le rôle d'un "inhibiteur" à mi-chemin à travers le processus moléculaire qui est pensé pour causer la maladie d'Alzheimer, de briser le cycle des événements que les scientifiques croient fils à la maladie.

Plus précisément, la molécule, appelée Brichos, colle à fils faits de protéines défectueux, appelés fibrilles amyloïdes, qui sont la caractéristique de la maladie. Ce faisant, il se arrête à partir de ces fils venant en contact avec d'autres protéines, ce qui contribue à éviter la formation de grappes très toxiques qui permettent à l'état de proliférer dans le cerveau.

Cette étape - où fibrilles constituées de protéines qui fonctionnent mal aident à la formation de groupements toxiques - est considérée comme une des étapes les plus critiques dans le développement de la maladie d'Alzheimer chez les personnes atteintes. En trouvant une molécule qui empêche de se produire, les scientifiques se sont rapprochés de l'identification d'une substance qui pourrait éventuellement être utilisé pour traiter la maladie. La découverte a été rendue possible grâce à une stratégie globale qui pourraient maintenant être appliqué à trouver d'autres molécules avec des capacités similaires, étendant la gamme des options pour le futur développement de médicaments.

La recherche a été menée par une équipe internationale comprenant des universitaires du département de chimie de l'Université de Cambridge, l'Institut Karolinska de Stockholm, Université de Lund, l'Université suédoise des sciences agricoles, et l'Université de Tallinn. Leurs résultats sont publiés dans la revue Nature Structural & Molecular Biology.

Dr Samuel Cohen, chercheur au College, à Cambridge St John, et un auteur principal du rapport, a déclaré: "Une grande partie des travaux dans ce domaine ont été consacrés à la compréhension dont les processus microscopiques sont important dans le développement de la maladie d'Alzheimer; maintenant nous commençons à récolter les fruits de ce dur travail. Notre étude montre, pour la première fois, l'un de ces processus critiques étant spécifiquement inhibée, et révèle que ce faisant, nous pouvons prévenir les effets toxiques de l'agrégation des protéines qui sont associés à cette terrible maladie. "

La maladie d'Alzheimer est l'une d'un certain nombre de conditions causées par des molécules d'origine naturelle de repliement des protéines dans la mauvaise forme, puis coller ensemble - ou de nucléation - avec d'autres protéines pour créer des structures filamenteuses minces appelés fibrilles amyloïdes. Les protéines remplissent des fonctions importantes dans le corps en pliant dans une forme particulière, mais ils peuvent parfois mal se replier, potentiellement en relançant ce processus mortel.

Des recherches récentes, en grande partie par les universitaires derrière la dernière étude, a cependant suggéré une seconde étape cruciale dans le développement de la maladie. Après fibrilles amyloïdes première forme de protéines mal repliées, ils aident d'autres protéines qui entrent en contact avec eux pour misfold et former de petits groupes, appelés oligomères. Ces oligomères sont hautement toxiques pour les cellules nerveuses et sont maintenant pensés pour être responsable des effets dévastateurs de la maladie d'Alzheimer.

Cette deuxième étape, appelée nucléation secondaire, déclenche une réaction en chaîne qui crée de nombreux oligomères plus toxiques, et, finalement, des fibrilles amyloïdes, générer des effets toxiques qui finiront par se manifester comme la maladie d'Alzheimer. Sans le processus de nucléation secondaire, molécules simples devront misfold et former des amas toxiques sans aide, qui est un processus beaucoup plus lent et beaucoup moins dévastatrice.

En étudiant les processus moléculaires par lesquels chacune de ces étapes prend effet, l'équipe de recherche a réuni une foule de données qui leur a permis de modèle non seulement ce qui se passe au cours de la progression de la maladie d'Alzheimer, mais aussi ce qui pourrait arriver si une étape dans le processus était en quelque sorte coupé.

«Nous avions atteint un stade où nous savions ce que les données devraient ressembler si nous inhibé toute étape donnée dans le processus, y compris nucléation secondaire," a déclaré Cohen. «Travailler en étroite collaboration avec nos collaborateurs en Suède - qui avaient développé des méthodes expérimentales novatrices pour surveiller le processus - nous étions en mesure d'identifier une molécule qui produit exactement les résultats que nous espérions voir dans des expériences."

Les résultats indiquent que la molécule, Brichos, inhibe efficacement la nucléation secondaire. Typiquement, les fonctions Brichos comme un "chaperon moléculaire" chez l'homme; un terme accordé aux molécules "d'entretien" qui aident les protéines pour éviter le mauvais repliement et l'agrégation. Des tests en laboratoire, cependant, ont révélé que lorsque ce chaperon moléculaire rencontre une fibrille amyloïde, il se lie à des sites catalytiques sur sa surface. Cela constitue essentiellement un revêtement qui empêche les fibrilles d'aider les autres protéines dans le mauvais repliement et de nucléation en oligomères toxiques.

L'équipe de recherche a ensuite effectué d'autres essais dans lesquels le tissu cérébral vivant de la souris a été exposé à la bêta-amyloïde, la protéine spécifique qui forme des fibrilles amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer. Permettre à la bêta-amyloïde à mal se replier et former amyloïdes toxicité accrue dans le tissu de manière significative. Quand cela se est produit en présence du chaperon moléculaire, cependant, fibrilles amyloïdes encore formées mais la toxicité ne se développent pas dans les tissus du cerveau, ce qui confirme que la molécule a supprimé la réaction en chaîne de la nucléation secondaire qui alimente la production catastrophique d'oligomères conduisant à la maladie d'Alzheimer maladie.

En modélisant ce qui pourrait arriver si nucléation secondaire est éteint, puis de trouver une molécule qui exerce cette fonction, l'équipe de recherche suggère qu'ils ont découvert une stratégie qui peut conduire à l'identification d'autres molécules qui pourraient avoir un effet similaire.

"Il ne peut pas réellement être trop difficile de trouver d'autres molécules qui font cela, ce est juste qu'il n'a pas été clair ce qu'il faut chercher jusqu'à récemment," a déclaré Cohen. "Il est frappant que la nature - par le biais chaperons moléculaires -. A évolué une approche semblable à la nôtre en se concentrant sur l'inhibition très précisément les étapes clés menant à la maladie d'Alzheimer Une bonne tactique est maintenant pour rechercher d'autres molécules qui ont ce même effet très ciblées et pour voir si ceux-ci peuvent être utilisés comme point de départ pour l'élaboration d'une future thérapie ".

Les autres membres de l'équipe étaient Cambridge Dr Tuomas Knowles, le Dr Paolo Arosio, professeur Michele Vendruscolo et le professeur Chris Dobson. Tous sont membres du Centre pour les maladies mauvais repliement, qui est basé dans le département de chimie de l'Université.