L'inhibition de CDK4 pourrait promouvoir le développement de lymphome, la progression

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Agents anticancéreux qui ciblent une protéine régulatrice du cycle cellulaire pour inhiber la croissance de la tumeur pourrait en fait promouvoir le développement et la progression de certains lymphomes à cellules B, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du Comprehensive Cancer Center de l'Université Ohio State - Arthur James G. Cancer Hospital et Richard J. Institut de recherche Solove (OSUCCC - James).

L'étude indique que l'inhibition de CDK4, un régulateur du cycle cellulaire, une instabilité génétique et favorise le développement ou la progression de lymphomes à cellules B qui sont entraînés par l'oncogène myc.

La recherche suggère que les inhibiteurs CDK4, qui sont actuellement en essais cliniques, doivent être utilisés avec prudence, en particulier chez les patients atteints de lymphomes à cellules B. Les résultats soulèvent également la possibilité que ces inhibiteurs fonctionnent grâce à des effets hors-cible et nécessitent une enquête plus approfondie.

L'étude est publiée dans le Journal of Clinical Investigation J.

"Les stratégies anti-CDK4 sont largement testés comme à large spectre thérapies anticancéreuses," explique le chef de l'étude Xianghong Zou, PhD, professeur adjoint de médecine et membre du OSUCCC - James Molecular Carcinogenesis et programme chimioprévention. Les collaborateurs de Zou sur les recherches incluses John Cleveland, PhD, professeur et président de la biologie du cancer à l'Institut Scripps Research.

«Nos résultats indiquent que les stratégies anti-CDK4 doit être soigneusement adaptée parce qu'ils peuvent avoir des effets de lymphome de promotion inattendues», explique Zou.

«Ce était tout à fait frappant," at-il ajouté. "Silencing Cdk4 dans notre modèle de souris et dans les cellules de lymphome à cellules B humaines eu l'effet contraire d'inhibiteurs à petites molécules qui sont présentées comme des inhibiteurs sélectifs de la CDK4 et CDK6," dit-il.

«Étant donné que ces agents ont subi profilage limitée, il se pourrait que ces agents inhibent kinases autres que CDK4, et que dans les cellules de lymphome ils favorisent facteurs critiques qui soutiennent la croissance et la survie cellulaire."

Pour cette étude, Zou et ses collègues ont utilisé un modèle de souris de lymphome à cellules B conduit MYC-ils avaient développé plus tôt, et des lignées cellulaires humaines de Burkitt et d'autres lymphomes non hodgkiniens. Constatations techniques clés comprennent:

  • Bien que les fonctions de CDK4 un oncogène dans les cancers du sein et d'autres, la perte de la CDK4 peut grandement favoriser l'apparition et la croissance dans un modèle de lymphome à cellules B et MYC-entraînée dans des cellules de lymphome à cellules B humaines;
  • Les effets de lymphome de promotion de la lacune de CDK4 expérimental ont été associées à une dérégulation d'une voie génique qui conduit à une instabilité génomique;
  • la carence en CDK4 conduit à des lymphomes avec de grandes altérations génomiques qui sont associées à la dérégulation de gènes qui sont connus pour favoriser le cancer.