Les simulations informatiques permettent de prédire les candidats de médicaments efficaces

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Grâce à des simulations pour prédire quels médicaments candidats offrent le plus grand potentiel a jusqu'à présent pas été très fiable, parce que les deux petites molécules drug-like et les acides aminés des protéines varient tellement dans leur chimie. Uppsala chercheurs ont habilement réussi à développer une méthode qui a fait ses preuves pour être précis, fiable et générale.

La plus grande classe de protéines cibles humaines pour les médicaments sont les G-récepteurs couplés aux protéines dites. Ils sont des cibles pour environ 40 pour cent de tous les médicaments sur le marché. Ces récepteurs sont présents dans la membrane cellulaire et gèrent la communication entre l'extérieur et l'intérieur. Quand ils réagissent à des stimuli externes, par des molécules de liaison, par exemple, une transformation structurelle se déroule à l'intérieur qui déclenche une cascade de signalisation (voir 2012 Prix Nobel de chimie).

"De cette façon, ces récepteurs régulent nos sens de l'odorat, le goût et la vision ainsi que d'un certain nombre d'autres conditions et sentiments», explique le professeur Johan Åqvist, qui a dirigé l'étude, qui est maintenant publié dans la revue PLoS Computational Biology.

Sur les quelque 900 récepteurs G-protéine liée à l'homme, nous savons aujourd'hui la structure moléculaire en trois dimensions de seulement environ vingt. Il est important de connaître cette structure moléculaire lorsque les médicaments sont développés.

La méthode utilisée aujourd'hui pour comprendre comment la fonction des récepteurs est compliqué et chronophage. Tout d'abord la force de liaison d'une série de molécules est mesurée (la liaison des dits agonistes et antagonistes). Puis mutations sont induites dans les récepteurs afin de voir comment les propriétés de liaison sont affectés.

"Ce est à la fois beaucoup de temps et souvent difficile, parce que les récepteurs génétiquement modifiés doivent être exprimés dans les cellules vivantes. Avec notre méthode de calcul, la mutation peut être créé dans l'ordinateur, et l'effet sur la liaison au récepteur peut être calculée avec une grande précision », dit Johan Åqvist.

Le problème avec ce type de simulation par ordinateur a déjà été que les acides aminés des protéines sont si différents, en termes de taille, de charge électrique, etc., qui a présenté des problèmes dans les calculs. Mais quand les chercheurs ont divisé la procédure dans une longue série de petits calculs, quelque chose qui se est passé - tout à coup ils obtenaient des résultats exacts et stables.

Le procédé a été testé sur un récepteur de neuropeptide et a été montré pour pouvoir prédire avec une grande fiabilité à la fois les effets des mutations et la capacité de lier le récepteur à une série de molécules différentes. Le procédé permet également de déterminer si un modèle structural tridimensionnel de molécules qui sont liés les uns aux autres est correcte.

"Les résultats sont brillants. Nous croyons que cela a le potentiel d'être extrêmement utile dans la recherche de drogue. Il est tout simplement plus facile et plus rapide de trouver des candidats pour de nouveaux médicaments. La méthode de calcul est également si générale qu'elle peut être utilisée pour étudier tous sortes d'autres protéines liées à divers types de molécules fonctionnelles ", explique Johan Åqvist.