Maître facteur de choc thermique prend en charge la reprogrammation des cellules normales pour permettre la croissance tumorale et les métastases

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Longtemps associé à l'activation de la prolifération des cellules cancéreuses, l'ancienne réaction de survie cellulaire régulée par choc thermique Facteur 1 (HSF1) peut également activer des cellules voisines dans leur environnement dans les co-conspirateurs qui soutiennent la progression maligne et les métastases.

Le constat, rapporté par les scientifiques de l'Institut Whitehead cette semaine dans la revue Cell, prête de nouveaux éclairages sur la biologie des tumeurs avec des implications importantes pour le diagnostic, le pronostic et la gestion des patients atteints de cancer.

Au cours des dernières années, les chercheurs dans le laboratoire de Whitehead membres Susan Lindquist ont étudié le rôle du facteur de transcription HSF1 joue dans le soutien malignité. Dans les cellules normales, des conditions de stress, y compris celles causées par la chaleur, l'hypoxie et les toxines activer HSF1, qui sert à maintenir l'homéostasie et la protéine aide les cellules subissent des moments difficiles. Les cellules cancéreuses, cependant, sont capables de détourner cette réponse au choc thermique à leur propre avantage. Il ya deux ans, le laboratoire de Lindquist impliqué HSF1 dans cette corruption, montrant qu'il active un ensemble de gènes dans les cellules cancéreuses tout à fait distincts de ceux régulés à la hausse dans les cellules normales au cours du choc thermique.

Se appuyant sur ces recherches, le laboratoire a maintenant découvert que le HSF1 fonctionne non seulement sur les cellules cancéreuses dans une tumeur, mais également sur les cellules du micro-environnement de la tumeur ou stroma. Ici HSF1 conduit un programme distinct de celui de la transcription d'exploitation dans les cellules cancéreuses adjacentes. HSF1 activation dans les cellules cancéreuses et les cellules stromales sont une combinaison complémentaire puissant qui alimente des processus malins.

"Ce est en fait un bel exemple de l'évolution», dit Ruth Scherz-Shouval, un chercheur postdoctoral dans le laboratoire Lindquist et le premier auteur de l'article de Cell. "Ce est en reconnaissant que la tumeur est comme un organisme qui adhère aux principes de l'évolution. HSF1 a été hautement conservée au fil du temps, soutenir la survie des organismes allant de la levure à l'homme, il est donc logique que ce est coopté ici. Cellules deux cancéreuses et le microenvironnement sont détectant les changements de la tumeur et de répondre, de signalisation à l'autre pour aider à l '«organisme», mais au détriment de l'hôte. Ce sont des programmes différents, mais ils sont tous deux contrôlés par HSF1 et servent le même but. "

Dans une série d'expériences, Scherz-Shouval et ses collègues ont trouvé des preuves claires de l'activation HSF1 dans les cellules stromales appelées fibroblastes associés au cancer, ou CAF, dans une variété de tumeurs humaines, notamment du sein, du poumon, de la peau, de l'œsophage, du côlon et de la prostate cancers. En outre, ils ont découvert que non seulement une activation dans HSF1 CAF réguler à la hausse des gènes de support malignité, il supprime également des gènes qui seraient normalement déclencher un, anti-cancer réponse immunitaire protectrice chez les tissus environnants. Bien qu'une telle dynamique synergique peut sembler intimidante à surmonter, il peut en fait présenter effectivement une réelle opportunité pour une intervention thérapeutique.

"Il est important de trouver HSF1 exploitation de cette façon dans le stroma," note-Scherz Shouval. "Le microenviroment de la tumeur tend à être plus génétiquement stable et moins sujette à mutation, ce qui suggère que même si les cellules cancéreuses pourraient muter pour échapper à la perturbation thérapeutique de HSF1, cellules de soutien dans le stroma pourraient encore être vulnérables."

"Même se il est pensé pour être assez difficile de drogues un facteur de transcription comme HSF1 directement, le rôle de HSF1 suggère que nous pourrions être en mesure de traiter le cancer plus efficacement en modifiant la biologie de la tumeur sous-jacente», dit Luc Whitesell, un oncologue, Lindquist laboratoire principal scientifique, et un auteur correspondant sur le dernier document de Cell. «Cibler le double rôle de HSF1 a le potentiel de changer la façon dont un cancer répond à des interventions thérapeutiques, peut-être le rendant moins capables de faire face à d'autres thérapies."

Une autre constatation importante de la recherche est la possibilité d'utiliser stromale activation HSF1 comme biomarqueur diagnostique et pronostique. Dans l'analyse des échantillons de tumeurs de patients atteints de cancer du sein, les scientifiques ont constaté que l'activation HSF1 dans le stroma a été associé à des résultats patients pauvres, y compris la survie sans maladie et la survie globale réduite. En outre, les chercheurs ont également constaté que l'activation stromale HSF1 dans les échantillons de patients atteints de Cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce a également été associée à de mauvais résultats.

Bien que les scientifiques soulignent que le nombre d'échantillons de cancer du sein et du poumon étudiés étaient petits, la corrélation entre l'activation stromale HSF1 et les résultats des patients pauvres était assez forte dans chaque cas pour justifier une enquête plus clinique. Ils ajoutent qu'un biomarqueur basé sur HSF1 pourrait aider à prédire quels patients, les tumeurs du poumon à un stade précoce, en particulier, sont les plus susceptibles de progresser et pourraient bénéficier d'un traitement plus agressif. Inversement, cette information peut empêcher les patients atteints de cancers moins agressifs de souffrir des effets néfastes de la «sur-traitement» avec des thérapies hautement toxiques.

Ce travail est soutenu par les Instituts nationaux de la santé et l'Institut national du cancer (subvention K08 NS064168 et K99CA175293), le Howard Hughes Medical Institute, la Fondation V, la Fondation Komen, le Human Frontiers Science Program, le programme Fulbright, le Jared Branfman Sunflowers for Life Fund, le Programme de bourses postdoctorales Israël nationale pour les femmes en sciences et J & J COSAT concentrés programme de financement.