Nouveau mécanisme de protéines mal repliées dans les maladies cardiaques identifiés

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Une équipe de recherche de Jackson Laboratory a trouvé que les protéines mal repliées impliqués dans plusieurs maladies cardiaques pourraient être le résultat non pas d'un gène muté, mais des erreurs de traduction pendant le processus "d'édition" de la synthèse protéique.

En 2006, le laboratoire JAX professeur et médical Howard Hughes chercheur Susan Ackerman, Ph.D., a montré que les troubles du mouvement dans un modèle de souris avec une mutation appelée sti (pour "collante", se référant à l'apparition de la fourrure de l'animal) étaient dus de protéines mal formées résultant de l'incorporation des acides aminés dans les protéines mal car elles sont produites.

Dans une nouvelle étude publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, effectuées en collaboration avec Paul Schimmel, Ph.D., et ses collègues de l'Institut Scripps, Ackerman et ses collègues démontrent que le même mécanisme conduit à protéines mal repliées et la mort cellulaire dans le cœur.

"Nous avons maintenant la deuxième description de contresens provoquant pathologie, cette fois dans le coeur», dit Ackerman. «Nous savons que dans certaines maladies cardiaques, comme la cardiomyopathie liée desmine et l'amylose systémique, cardiomyocytes peuvent se accumuler protéines malformées. Ce est analogue à la boue toxique des protéines mal repliées que, dans les maladies neurodégénératives comme la chorée de Huntington, tue les neurones."

Pour comprendre les effets de contresens, les chercheurs ont bricolé avec la capacité d'alanyl-ARNt synthétase, une enzyme impliquée dans la synthèse des protéines, de fixer ses erreurs. Alanyl-ARNt synthétase est censé charger le alanine d'acides aminés sur les ARN de transfert spécifiques (ARNt) qui transportent ensuite le alanine aux ribosomes, où il est ajouté à des protéines en cours de construction.

Cependant, à l'occasion de cette enzyme met l'acide aminé tort sur ces ARNt. Lorsque cela se produit, l'enzyme reconnaît l'erreur et supprime l'acide aminé empêchant d'être inclus au mauvais site dans la protéine. Une réduction importante de ce processus, appelé édition, a conduit à une létalité embryonnaire précoce, ce qui suggère que l'édition est important dans plusieurs types de cellules, et pas seulement les neurones.

"Puis nous avons demandé, ce que si nous prenons mutation collante, qui a encore un potentiel d'édition, et réduire la quantité de l'enzyme de moitié?" Ackerman dit. "Et nous avons constaté que, en effet, cette perte d'activité d'édition a eu un effet sur le cœur, conduisant à la mort des cardiomyocytes et affectant la fonction du cœur."

Les résultats suggèrent que des facteurs génétiques qui perturbent l'exactitude de traduction peuvent contribuer à des anomalies du coeur et, éventuellement, d'autres tissus, ainsi que le cerveau, Ackerman note.