Réponse spectaculaire du patient, la résistance aux médicaments contre le cancer remonte à des mutations insoupçonnées

sponsored links

L'ADN d'une femme dont mortelle cancer de la thyroïde de façon inattendue "fondu" pour 18 mois a révélé de nouveaux mécanismes de réponse du cancer et la résistance à l'évérolimus de drogue, a déclaré chercheurs de l'Institut du cancer Dana-Farber et du Broad Institute du MIT et de Harvard.

Les enquêteurs ont découvert deux mutations inconnus auparavant dans l'ADN de la cancer. On a fait le cancer de la femme extrêmement sensible à l'évérolimus, représentant la réponse remarquablement longue durée. La seconde mutation a été trouvée dans l'ADN de sa tumeur après avoir développé une résistance au médicament 18 mois après le début du traitement, selon l'étude publiée dans le numéro d'Octobre 9 du New England Journal of Medicine.

La seule étude de cas montre comment plusieurs reprises le séquençage de l'ADN de cancer d'un patient - la première avant le traitement et à nouveau lorsque la tumeur montre des signes de résistance - peut identifier «réponse» insoupçonnée et les mutations de «résistance» qui peut aider à orienter le traitement des autres patients.

"Ce est personnalisé, la médecine de précision à son meilleur», a déclaré Jochen Lorch, MD, un spécialiste du cancer de la thyroïde à la tête et au cou Treatment Center Dana-Farber et auteur principal du rapport.

Après avoir identifié la mutation - dans un gène appelé TSC2 - qui a provoqué la réponse spectaculaire du patient à l'évérolimus, les chercheurs de Dana-Farber ont ouvert un essai clinique pour tester l'efficacité du médicament dans d'autres patients présentant des mutations de TSC2. Ce type d'essai, parfois appelé un procès "panier", est de plus en plus fréquent que des études de patients qui sont «intervenants exceptionnels" sont révélatrices des mutations de réponse préalablement inconnues à une variété de médicaments. Un panier essai piscines patients avec une mutation de réponse particulière, quel que soit le type de cancer dont ils disposent.

"L'étude des patients avec des réponses extraordinaires peut donner des aperçus importants critique», a déclaré Nikhil Wagle, MD, premier auteur du rapport. "Ces études pourraient nous aider à développer des méthodes pour faire correspondre les patients aux médicaments, mettre en évidence les utilisations efficaces car autrement thérapies« échoué », et de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre le cancer." Wagle est un oncologue au Dana-Farber et est également affilié à l'Hôpital Brigham and Women et du Broad Institute du MIT et de Harvard.

Évérolimus, vendu comme Afinitor, est approuvé pour le traitement des tumeurs associées à la sclérose tubéreuse complexe (TSC), un rare trouble causes génétiques par des mutations dans les gènes TSC1and TSC2. Il est également approuvé pour une utilisation dans les tumeurs cérébrales, le cancer du pancréas, le cancer du rein et le cancer du sein avancé. L'évérolimus cible une protéine kinase, mTOR, qui régule les fonctions cellulaires importantes, y compris la croissance et la prolifération, et qui est hyperactive dans certains cancers.

Le patient dont la réponse étonnante à la drogue invite la chasse aux mutations était une femme de 56 ans, diagnostiqué en 2010 d'un cancer de la thyroïde anaplasique. Cette forme de cancer de la thyroïde est presque toujours mortelle en quelques mois. "Aucun traitement n'a jamais travaillé", a déclaré Lorch. La tumeur étendu à ses poumons, malgré la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie.

Lorch, qui menait un essai clinique d'évérolimus pour un type plus traitable de cancer de la thyroïde, a décidé d'inclure la femme et une poignée d'autres patients anaplasiques. À sa grande surprise, après quelques mois la tumeur a diminué à une très petite taille. Il est resté ainsi pendant inouïe de 18 mois jusqu'à ce qu'il a commencé à croître à nouveau. Utilisation de séquençage d'ADN entière exome, qui balaye les régions codant pour des protéines du génome, les chercheurs ont découvert une mutation dans le gène TSC2.

La protéine TSC2 supprime normalement l'activité de mTOR; quand il est muté, mTOR est suractivée - ce qui en fait une cible de choix pour l'évérolimus. Aucun des autres patients anaplasiques étaient si heureux, ce qui explique leur incapacité à bénéficier de la drogue.

Les échantillons prélevés dans la tumeur après elle a augmenté à nouveau révélé une mutation dans la protéine mTOR - pas présente dans l'échantillon de biopsie initiale - bloqué que l'évérolimus de se lier à lui. Cette mutation - pas vu avant chez l'homme - a expliqué comment le cancer a acquis une résistance au médicament.

Mais ce ne était pas la fin de l'histoire. Des expériences de laboratoire ont montré que, même les cellules cancéreuses résistantes mutées sont restées sensibles à un type d'inhibiteur de mTOR différente. Un nouveau médicament de ce type est sur le point d'entrer en essais cliniques, et le patient décrit dans le rapport, qui est encore en vie quatre ans après son diagnostic, est en ligne pour recevoir le traitement, Lorch dit.

Il a ajouté que l'affaire a des implications plus larges, comme le même mécanisme de résistance à l'évérolimus fonctionne peut-être dans d'autres types de cancer comme le cancer du sein et du rein, pour laquelle le médicament est approuvé par la FDA et fréquemment utilisé. "Parce que nous avons pu montrer qu'un inhibiteur de mTOR qui utilise un mécanisme différent pourrait surmonter la résistance dans le cancer de la thyroïde anaplasique, ces résultats pourrait fournir une justification pour le traitement une fois la résistance à l'évérolimus se produit", a déclaré Lorch.