Séquençage de l'exome toute proche de devenir «nouvelle histoire de famille '

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Environ un quart des 3386 patients dont l'ADN a été soumis à l'essai de l'exome ensemble des résultats cliniques reçu un diagnostic lié à une maladie génétique connue, se terminant souvent une longue recherche de réponses pour eux et leurs parents, dit chercheurs du Baylor College of services de Médecine de moléculaire et la génétique humaine et de pédiatrie et de la Baylor Human Genome Sequencing Center et l'Université du Texas Health Science Center à Houston.

Dans un rapport en ligne dans le Journal de l'American Medical Association, les chercheurs dirigés par les Drs. Yaping Yang, directeur du laboratoire de l'ensemble du génome de laboratoire au Baylor, et Christine Eng, professeur de génétique moléculaire et humaine du Baylor et directeur principal de génétique médicale Laboratoires de Baylor, trouvé un diagnostic moléculaire (ce qui signifie une mutation génétique ou une variation liée à une maladie) dans 25 pour cent du grand groupe de cas - confirmant dans ce beaucoup plus grand groupe de patients le rendement diagnostique de leur rapport initial sur les 250 premiers cas qui sont apparus dans le New England Journal of Medicine, il ya un peu plus d'un an.

Eng présenterons également des résultats de l'étude le 21 octobre lors de l'American Society of Human Genetics réunion annuelle à San Diego, en Californie.

"Les conclusions de ce rapport, je crois, va changer à jamais la pratique avenir de la pédiatrie et de la médecine dans son ensemble", a déclaré le Dr James R. Lupski, professeur de génétique moléculaire et humaine et de pédiatrie au Baylor et un co-auteur du rapport. "Ce est juste une question de temps avant que la génomique se déplace sur la liste du médecin de choses à faire et est ordonné avant de formuler un diagnostic différentiel. Ce sera la nouvelle« histoire de famille »qui, mieux encore, vous les deux variantes importantes héritées obtient de chaque parent et les nouvelles mutations qui contribuent à la susceptibilité de la maladie ".

En fait, un grand pourcentage des diagnostics réalisés étaient des patients qui ont hérité une nouvelle mutation (dans l'œuf ou du sperme) qui n'a pas été vu précédemment dans leurs parents.

"L'application de nouvelles méthodes de routine du génome dans la clinique ne est pas seulement bénéficie patients mais en changeant la façon dont nous pensons à la recherche», a déclaré le Dr Richard Gibbs, directeur du Baylor College of Medicine Human Genome Sequencing Center et auteur du rapport.

"Le taux de diagnostic est valable pour l'ensemble des non diagnostiqués 3386 patients qui ont subi le séquençage de l'exome entier compris entre Juin 2012 et Août 2014," a déclaré Eng, qui a rapporté sur une analyse détaillée de 2000 patients consécutifs.

La procédure impliqué séquençage de l'ADN des patients utilisant les nouvelles technologies de séquençage visées séquençage de nouvelle génération comme la prochaine et en comparant ces résultats à la référence normale. Toute maladie associé mutations ont ensuite été également comparés à l'ADN de la mère pour déterminer si l'enfant a hérité d'un ou deux parents à mieux comprendre la cause de la maladie. Dans cette étude, l'ensemble séquençage de l'exome également identifié façons dont les médecins pourraient intervenir cliniquement pour améliorer ou éliminer les symptômes négatifs et de donner aux familles plus d'informations sur l'évolution de la maladie possible.

En plus de confirmer le taux de diagnostic de 25 pour cent dans un groupe beaucoup plus important de patients, la nouvelle étude montre que les phénomènes génétiques rares contribuent dans une très grande façon de susceptibilité à la maladie, a dit Yang, premier auteur de l'étude du JAMA.

Parmi les principaux facteurs de maladie sont des événements de novo dans laquelle un seul changement se produit pour la première fois dans la composition d'un gène (appelé mutation mendélien) chez un patient, disomie uniparentale (dans laquelle une personne hérite de deux copies de une mutation du même parent), les mosaïques et les nombre de copies, dit-elle.

"Séquençage de l'exome clinique peut aider le diagnostic dans un large éventail de troubles qui sont dilemmes diagnostiques», a déclaré Lupski, un généticien clinique pédiatrique à l'Hôpital pour enfants du Texas. La plupart des patients de l'étude ont été renvoyés de Texas Children ou d'autres centres médicaux à travers les États-Unis.

"Variantes rares et les maladies mendélienne sont des contributeurs importants aux populations de la maladie. Ce est en contraste frappant avec la pensée de généticiens des populations qui enquêtent (par des études échelle du génome entier d'association) comment commune variantes contribuent à la susceptibilité de la maladie. Nous trouvons« variants rares 'dans l'ensemble fait contribuent à la susceptibilité de la maladie dans une grande manière. Les maladies individuelles peuvent être rares, mais il ya des milliers de ces maladies et beaucoup plus être définies par la génomique », a déclaré Lupski.

"Je pense que dans quelques années, nous allons apprendre de l'importance du séquençage de l'exome toute en médecine adultes et dans les domaines de la pédiatrie en dehors de développement," a déclaré le Dr Sharon Plon, professeur de pédiatrie et de génétique moléculaire et humaine du Baylor, comme ainsi que directeur de la génétique du cancer Baylor Clinic et membre du Centre de cancérologie du Texas Children. «Nous réalisons actuellement une étude clinique NIH-prise en charge de séquençage de l'exome ensemble des patients atteints de cancer chez les enfants à apprendre de son utilité potentielle pour ces patients."

Dans l'étude détaillée de 2000 patients, 504 patients ont reçu un diagnostic moléculaire dont 280 patients avaient une mutation d'un seul gène qui a causé la maladie (autosomique dominante), 181 étaient autosomique récessive (deux gènes mutés), 65 étaient lié à l'X (mutation sur le chromosome X) et un a été hérité présumés à travers les mitochondries. Dans cinq cas, le patient a hérité de deux copies du gène muté à partir de la même parent (disomie uniparentale). Parmi les mutations dominantes, 208 étaient des mutations de novo De Not héritées de l'un des parents, 32 ont été héritées et 40 non déterminé parce que les échantillons des parents ne étaient pas disponibles pour analyse en laboratoire.

Parmi les mutations de novo, cinq démontré mosaïque, ce qui suggère que la mutation se est produite après la fécondation. Mosaïcisme signifie que le patient a une petite population de cellules avec un motif génétique différent de la plupart des cellules dans le corps.

Les chercheurs ont découvert 708 variantes allèles responsables présumés dans les cas 504, avec la plupart des variantes étant nouvelle et non signalés précédemment. Fait à noter, près de 30 pour cent des diagnostics se est produite dans les gènes de la maladie seulement identifiés par les chercheurs au cours des trois dernières années. Dans 65 cas, il n'y avait pas de test génétique disponible autre que Exome séquençage pour trouver le gène muté au moment où le test a été ordonné.

Vingt-trois patients (environ 5 pour cent) avaient des mutations dans deux gènes différents, ce qui pourrait expliquer les divers aspects de la condition médicale du patient.

«Les médecins essaient généralement de trouver une diagnostic qui explique tous les problèmes d'un patient peut avoir. Nous avons constaté que dans certains cas, un patient peut avoir un phénotype mixte de deux conditions différentes», a déclaré Eng. "Que les patients peuvent avoir deux maladies génétiques rares différentes pour expliquer leur état était une découverte inattendue avant l'utilisation du séquençage de l'exome ensemble."

Dans les cas 2000, découvertes fortuites de résultats médicalement action qui pourrait entraîner dans le diagnostic précoce, le dépistage ou le traitement ont été trouvés chez 92 patients. Trois patients avaient plus d'une constatation.

"Pour les 25 pour cent des cas qui ont reçu un diagnostic moléculaire, cette information a pris fin l'odyssée de diagnostic, a assuré la gestion médicale plus informés et autorisés pour la détermination précise de risques pour la reproduction, mais relativement peu de cas, a abouti à un traitement spécifique pour inverser l'état," écrivent les auteurs.