Tuberculose: De nouvelles armes contre la multirésistance

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L'utilisation d'un essai de criblage à haut débit, les scientifiques ont découvert EPFL deux petites molécules qui pourraient surmonter la résistance multidrogue de la bactérie qui provoque la tuberculose.

La tuberculose est une maladie infectieuse causée par une bactérie appelée Mycobacterium tuberculosis (Mtb), qui infecte habituellement les poumons. En 2012, l'Organisation mondiale de la santé estime que la tuberculose affecté 8,6 millions de personnes dans le monde, causant la mort de 1,4 millions. Cependant, la lutte contre la maladie est entravée par le fait que le traitement nécessite une longue période et que Vtt développe souvent une résistance aux antibiotiques. Par conséquent, il ya un besoin croissant de médicaments et méthodes de dépistage de drogue, qui à son tour besoin d'une meilleure compréhension et de la machinerie moléculaire qui Vtt utilise pour infecter les cellules pulmonaires d'une personne. Les scientifiques de l'EPFL ont utilisé un test de dépistage sensible à tester de nouveaux composés qui peuvent être utilisés contre Vtt, et ont découvert deux petites molécules prometteuses remarquable. Leurs résultats sont publiés dans la revue Cell Host & Microbe.

Dans la tuberculose, la mycobactérie pénètre et infecte les cellules immunitaires du poumon, les macrophages, les rendant incapables de digérer et d'éradiquer la bactérie. En dépit d'être une maladie «vieux», la tuberculose ne est pas facile à traiter, comme traitements antibiotiques actuels derniers plus de six mois. Mais la plus grande préoccupation est que Vtt montre la résistance croissante aux médicaments. Cette situation désastreuse crée un besoin urgent d'approches thérapeutiques alternatives.

Une stratégie prometteuse consiste à cibler la machinerie moléculaire qui Mtb utilise pour infecter des cellules pulmonaires. Vtt utilise un système de sécrétion spécialisée pour libérer "protéines de virulence" lors de l'infection. Une fois sécrétée, ces protéines aident la bactérie envahit les cellules des poumons d'une personne et se reproduire, et même briser les cellules infectées, détruisant le tissu pulmonaire et permettant Vtt se échapper et se propager.

L'équipe de Stewart Cole au Global Health Institute de l'EPFL a développé un test de dépistage de drogue capable d'explorer des milliers de composés simultanément.

Les chercheurs ont utilisé des cellules pulmonaires humaines, lesquelles ils ont à l'intérieur des puits de plaques de culture spécialisés. Les cellules ont été infectées par M. tuberculosis et ensuite incubées avec différents composés. Les composés sélectionnés ont été ceux qui abolit la lyse cellulaire provoquée par une protéine de virulence puissant appelé "EsxA." Le taux de survie des cellules a alors été quantifié en utilisant une coloration fluorescente. Ce test robuste permis aux chercheurs de l'écran un total de 10 880 composés différents, à partir d'une bibliothèque d'une entreprise pharmaceutique de travail sur la tuberculose.

Utilisation de la méthode de dépistage, l'équipe de Cole était en mesure d'affiner les composés à deux, abrégé BBH7 et BTP15, qui montrent beaucoup de promesses dans leur activité contre Vtt. Ils sont capables d'inhiber la sécrétion de la protéine de virulence EsxA même lorsqu'il est administré à des doses très faibles, et exercer des effets multiples contre le dispositif de Mtb moléculaire qui sécrète EsxA, ce qui réduit sensiblement la fonctionnalité de ses différents composants. En outre, les deux composés peuvent inverser les effets suppresseurs Vtt exerce sur les fonctions de l'immunité innée de macrophages infectés, ce qui peut conduire à la destruction efficace des bactéries intracellulaires.

"La nouveauté de ce travail est que, plutôt que d'essayer de tuer Vtt, nous essayons de le désarmer de manière à éviter d'endommager des tissus», explique Stewart Cole. "Cette approche serait utilisé dans le cadre d'un traitement plus large, éventuellement combinée avec des médicaments conventionnels." Cela signifie que tous les médicaments à base de BBH7 et BTP15 agiraient contre Vtt indirectement, aidant les cellules immunitaires du patient - les macrophages - tuer la bactérie. Ceci est différent des antibiotiques, qui agissent directement sur la bactérie et forcent souvent la multirésistance aux médicaments qui caractérise la tuberculose.

L'équipe de Cole envisage maintenant de tester différentes combinaisons de composés pour voir se ils peuvent améliorer l'efficacité de BBH7 et BTP15 contre Vtt. En outre, ils veulent appliquer leur méthode de dépistage sur d'autres bactéries. "Le processus de sélection ensemble, nous mettons en place est assez simple et basique, mais assez robustes», dit l'auteur principal Jan Rybniker, qui a conçu le test. "Je suis sûr que nous pouvons utiliser des techniques de dépistage similaires pour cibler les systèmes de protéines de virulence de nombreuses autres bactéries multi-résistantes."